郑和下西洋是指明成祖命太监郑和率领200多艘海船、2.7万多人七次远航西太平洋和印度洋拜访了30多个包括印度洋的国家和地区，曾到达过爪哇、苏门答腊、苏禄、彭亨、真腊、古里、暹罗、榜葛剌、阿丹、天方、左法尔、忽鲁谟斯、木骨都束等三十多个国家，最远曾达非洲东部，红海、麦加，并有可能到过澳大利亚、美洲和新西兰。加深了明王朝和南海（今东南亚）、东非的友好关系。
郑和的航行之举远远超过将近一个世纪的葡萄牙、西班牙等国的航海家，如麦哲伦、哥伦布、达伽玛等人，堪称是“大航海时代”的先驱，也是唯一的东方人。他更早迪亚士57年远赴非洲。
郑和下西洋是中国古代规模最大、船只最多、海员最多、时间最久的海上航行，比欧洲多个国家航海世界早几十年，是中国明朝强盛的直接表现。
本片以郑和七下西洋为故事主线，用卡通片特有的智慧、幽默和富于想象力的故事情节，五彩缤纷的画面，去展示以郑和为核心的航海群体形象：聪明睿智、具有雄心和胆略的航海家郑和，刚武的将军吴百胜，神秘的渔夫老乌贼，身世离奇的少年陶陶，渴望探险的女孩菲儿、忠诚的仆人何毕德……这些人物形象组合在一起，既体现了郑和下西洋的和平、开放、探索精神，又带给观众丰富故事性、娱乐性。

明朝初年，明成祖令郑和造宝船、招募人马、出使西洋。郑和欣然领名，率领着庞大的舰队扬帆启航，开始了史无前例的大航海。

宝船乘风破浪，日夜前进，冲过死亡旋涡，战胜大海啸、克服瘟疫等重重困难，并且与当地土著人交好，消除吐尔呼鲁国和南沙国之间的战争。宝船前往柯尔黎加，在缺水、找水的过程中，与海盗头子马拉奇周旋，顺利重出重围，到达目的地。在柯尔黎加，陶陶巧遇公主菲儿，与郑和一起粉碎了国师夏奇的篡位阴谋，用中医望闻问切治好了老国王的绝症，化解战争，建立邦交，还使船队多了一个新成员——菲儿。在扬帆回国的路上，郑和得知海盗头子马拉奇召开海盗大会要劫宝船，就将计就计，令人混入其中，里应外合，彻底清剿了亡命岛上的海盗。